Иммунные сигналы формируют социальное поведение и тревожность в мозге

Резюме. Новое исследование показывает, что иммунная молекула IL-17 может влиять на поведение, воздействуя непосредственно на определенные области мозга. IL-17 снижает возбудимость нейронов в коре, повышая общительность, тогда как в миндалевидном теле он повышает возбудимость и вызывает беспокойство.

Эти результаты показывают, что цитокины могут действовать как нейромодуляторы, связывая иммунную активность с различными эмоциональными и социальными формами поведения. Это растущее понимание нейроиммунного взаимодействия может дать информацию о лечении таких состояний, как аутизм и депрессия.

Основные факты

Двойная роль IL-17. IL-17 стимулирует коммуникабельность в коре головного мозга и тревожность в миндалевидном теле.

• Поведение нейромодулятора. ИЛ-17 действует непосредственно на нейроны, влияя на возбудимость и поведение.
• Клинические последствия. Воздействие на пути ИЛ-17 может открыть новые подходы к лечению неврологических расстройств.

Источник: Массачусетский технологический институт

Иммунные молекулы, называемые цитокинами, играют важную роль в защите организма от инфекций, помогая контролировать воспаление и координируя реакции других иммунных клеток.

Все больше данных свидетельствуют о том, что некоторые из этих молекул также влияют на мозг, приводя к изменениям в поведении во время болезни.

Два новых исследования Массачусетского технологического института и Гарвардской медицинской школы, посвященные цитокину под названием ИЛ-17, теперь дополняют эти доказательства.
 

Во время инфекций эта тревога может быть полезной реакцией, удерживающей больного человека от других, на которых может распространиться инфекция, предполагает Чой. (Источник: Neuroscience News)

Исследователи обнаружили, что IL-17 действует на два различных участка мозга — миндалевидное тело и соматосенсорную кору — и оказывает два различных эффекта. В миндалевидном теле IL-17 может вызывать чувство тревоги, тогда как в коре он способствует общительному поведению.

«Эти результаты свидетельствуют о том, что иммунная и нервная системы тесно взаимосвязаны», — говорит Глория Чой, доцент кафедры мозговых и когнитивных наук, член Института обучения и памяти Пикауэра Массачусетского технологического института и один из ведущих авторов исследований.

«Если вы больны, с вашим внутренним состоянием, настроением и поведенческими состояниями происходит гораздо больше вещей, и это не просто физическая усталость. Это как-то связано с мозгом», — говорит она.

Джун Ху, доцент кафедры иммунологии Гарвардской медицинской школы, также является старшим автором обоих исследований, которые сегодня публикуются в  Cell . Одна из статей была написана под руководством научного сотрудника Института Пикауэра Бёнджуна Ли и бывшего научного сотрудника Института Пикауэра Чон-Тэ Квона, а другая — под руководством постдокторанта Гарвардской медицинской школы Юнджина Ли и постдокторанта Института Пикауэра Томоэ Ишикавы.

Поведенческие эффекты

Чой и Ху заинтересовались IL-17 несколько лет назад, когда обнаружили, что он участвует в феномене, известном как эффект лихорадки. Масштабные исследования детей-аутистов показали, что у многих из них поведенческие симптомы временно ослабевают, когда у них лихорадка.

В исследовании, проведенном на мышах в 2019 году, Чой и Ху показали, что в некоторых случаях инфекции высвобождается IL-17 и подавляет небольшую область коры головного мозга, известную как S1DZ.

Повышенная активация нейронов в этой области может привести к поведенческим симптомам, напоминающим аутизм, у мышей, включая повторяющееся поведение и снижение коммуникабельности.

«Эта молекула стала связующим звеном, связывающим активацию иммунной системы, проявляющуюся в виде лихорадки, с изменениями в работе мозга и изменениями в поведении животных», — говорит Чой.

IL-17 существует в шести различных формах, и существует пять различных рецепторов, которые могут с ним связываться. В своих двух новых работах исследователи намереваются составить карту того, какие из этих рецепторов экспрессируются в различных частях мозга.

Это картирование показало, что пара рецепторов, известных как IL-17RA и IL-17RB, обнаружена в коре головного мозга, в том числе в регионе S1DZ, который исследователи идентифицировали ранее.

Рецепторы расположены в популяции нейронов, которые получают проприоцептивную информацию и участвуют в контроле поведения.

Когда тип IL-17, известный как IL-17E, связывается с этими рецепторами, нейроны становятся менее возбудимыми, что приводит к поведенческим эффектам, наблюдаемым в исследовании 2019 года. 

«IL-17E, который, как мы показали, необходим для смягчения поведения, на самом деле действует почти так же, как нейромодулятор, то есть он немедленно снижает возбудимость этих нейронов», — говорит Чой. 

«Итак, существует иммунная молекула, которая действует как нейромодулятор в мозге, и ее основная функция — регулировать возбудимость нейронов».

Чой предполагает, что ИЛ-17 изначально мог развиваться как нейромодулятор, а позднее был использован иммунной системой для участия в развитии воспаления.

Эта идея согласуется с предыдущими работами, показывающими, что у червя  C. elegans IL-17 не играет никакой роли в иммунной системе, а вместо этого действует на нейроны. Среди его эффектов у червей IL-17 способствует агрегации, форме социального поведения. Кроме того, у млекопитающих IL-17E фактически вырабатывается нейронами в коре, включая S1DZ.

«Существует вероятность того, что несколько форм ИЛ-17 изначально эволюционировали, чтобы действовать как нейромодуляторы в мозге, а затем, возможно, были перехвачены иммунной системой и стали действовать как иммуномодуляторы», — говорит Чой. 

Вызывает беспокойство

В другой  статье Cell  исследователи исследовали другое место в мозге, где они обнаружили рецепторы IL-17 — миндалевидное тело. Эта миндалевидная структура играет важную роль в обработке эмоций, включая страх и тревогу.

Это исследование показало, что в области, известной как базолатеральная миндалина (BLA), рецепторы IL-17RA и IL-17RE, которые работают как пара, экспрессируются в дискретной популяции нейронов. Когда эти рецепторы связываются с IL-17A и IL-17C, нейроны становятся более возбудимыми, что приводит к повышению тревожности.

Исследователи также обнаружили, что, как это ни парадоксально, если животных лечить антителами, блокирующими рецепторы IL-17, это на самом деле увеличивает количество IL-17C, циркулирующего в организме.

Это открытие может помочь объяснить неожиданные результаты, полученные в ходе клинического испытания препарата, воздействующего на рецептор IL-17-RA, для лечения псориаза, особенно в отношении его потенциального неблагоприятного воздействия на психическое здоровье.

«Мы предполагаем, что существует вероятность того, что лиганд IL-17, уровень которого повышен у этой группы пациентов, может воздействовать на мозг, вызывая мысли о самоубийстве, в то время как у животных наблюдается анксиогенный фенотип», — говорит Чой.

Чой предполагает, что во время инфекций эта тревога может быть полезной реакцией, удерживающей больного человека от других, на которых может распространиться инфекция.

«Помимо своей основной функции борьбы с патогенами, одним из способов работы иммунной системы является контроль поведения хозяина, защита самого хозяина, а также защита сообщества, к которому принадлежит хозяин», — говорит она.

«Один из способов, с помощью которых иммунная система это делает, — это использование цитокинов, секретируемых факторов, для передачи их в мозг в качестве инструментов коммуникации».

Исследователи обнаружили, что те же нейроны BLA, которые имеют рецепторы для IL-17, также имеют рецепторы для IL-10, цитокина, который подавляет воспаление. Эта молекула противодействует возбудимости, создаваемой IL-17, давая организму возможность отключить тревогу, когда она больше не нужна.

Отличительные черты поведения

В совокупности оба исследования показывают, что иммунная система и даже одно семейство цитокинов могут оказывать разнообразное воздействие на мозг.

«Теперь у нас есть различные комбинации рецепторов IL-17, экспрессируемых в разных популяциях нейронов в двух разных регионах мозга, которые регулируют совершенно разные модели поведения.

«Один из них на самом деле несколько позитивен и усиливает социальное поведение, а другой — несколько негативен и вызывает анксиогенные фенотипы», — говорит Чой.

В настоящее время ее лаборатория работает над дополнительным картированием местоположений рецепторов IL-17, а также молекул IL-17, которые с ними связываются, уделяя особое внимание региону S1DZ.

В конечном итоге лучшее понимание этих нейроиммунных взаимодействий может помочь исследователям разработать новые методы лечения неврологических заболеваний, таких как аутизм или депрессия.

«Тот факт, что эти молекулы вырабатываются иммунной системой, дает нам новый подход к влиянию на функцию мозга в качестве терапевтических средств,- говорит Чой. - Вместо того чтобы думать о прямом воздействии на мозг, можем ли мы подумать о том, чтобы сделать что-то с иммунной системой?» 

Финансирование

Исследование частично финансировалось Чонхо Кимом и нейроиммунным фондом Brain Impact Foundation, инициативой по исследованию аутизма фонда Саймонса, центром Simons Center for the Social Brain, фондом Marcus Foundation, фондом N of One: Autism Research Foundation, фондом Burroughs Wellcome Fund, инновационным фондом института Пикауэра, фондом имени Джона У. Джарве для научных инноваций Массачусетского технологического института, Ён Су Перри и Карен Ха, а также Национальными институтами здравоохранения.

Об этом новости из области нейробиологии и исследований тревожности.

Автор: Сара Макдоннелл
Источник: Массачусетский технологический институт
Контакт: Сара Макдоннелл – Массачусетский технологический институт
Изображение: Изображение предоставлено Neuroscience News

Оригинальное исследование: Закрытый доступ.
«Воспалительные и противовоспалительные цитокины двунаправленно модулируют миндалевидные контуры, регулирующие тревожность» Глории Чой и др. 

Абстрактный

Воспалительные и противовоспалительные цитокины двунаправленно модулируют миндалевидные контуры, регулирующие тревожность

У пациентов с аутоиммунными или инфекционными заболеваниями могут развиться стойкие изменения настроения после воспалительных эпизодов.

Периферические иммунные молекулы, такие как цитокины, могут влиять на поведенческие и внутренние состояния, однако их воздействие на функционирование определенных нейронных цепей в мозге остается неясным.

В данной работе мы показываем, что цитокины действуют как нейромодуляторы, регулирующие тревожность путем воздействия на экспрессирующие рецепторы нейроны в базолатеральной миндалине (БМ).

Повышенные уровни интерлейкина-17A (IL-17A) и IL-17C, парадоксальным образом вызванные лечением антителами к рецептору A IL-17 (IL-17RA), способствуют анксиогенному поведению за счет повышения возбудимости нейронов BLA, экспрессирующих IL-17RA/RE. 

Напротив, противовоспалительный ИЛ-10, действуя на ту же популяцию нейронов BLA через свой рецептор, оказывает противоположное действие на возбудимость и поведение нейронов.

Эти результаты показывают, что воспалительные и противовоспалительные цитокины двунаправленно модулируют тревожность, взаимодействуя с соответствующими рецепторами в одной и той же популяции BLA.

Наши результаты подчеркивают роль цитокиновой сигнализации в формировании внутренних состояний посредством прямой модуляции определенных нейронных субстратов.