Ранее неизвестный механизм инактивации генов, подавляющих образование опухолей, помогает объяснить, почему риск рака связан с нездоровым питанием или неконтролируемыми метаболическими состояниями, такими как диабет.

Исследователи из Сингапура и Великобритании использовали мышей, человеческие ткани и органоиды молочной железы человека, выращенные в лаборатории, чтобы обнаружить, что изменения в метаболизме глюкозы могут способствовать росту рака за счет временного отключения гена, который защищает нас от опухолей, под названием BRCA2.

«Эти результаты повышают осведомленность о влиянии диеты и контроля веса на управление рисками развития рака, — говорит первый автор нового исследования, фармаколог-онколог Ли Рен Конг из Института онкологических наук Сингапура (CSI Singapore). — Мы начали исследование с целью понять, какие факторы повышают риск развития рака в семьях, но в итоге обнаружили более глубокий механизм, связывающий основной путь потребления энергии с развитием рака».

Это открытие также бросает вызов давно устоявшейся теории о генах, защищающих от рака. Парадигма «двух ударов» Кнудсона, впервые предложенная в 1971 году, гласит, что обе копии гена-супрессора опухоли должны быть навсегда инактивированы в наших клетках, прежде чем может начаться рак.

Недавние исследования показали, что мутация в одном из двух клеточных генов BRCA2 связана с различными видами рака. Интересно, что мыши и человеческие клетки с этой мутацией не проявляют обычных признаков генетической нестабильности, наблюдаемых в клетках с мутировавшими обеими копиями гена.

У мышей наличие только одной копии BRCA2, по-видимому, не вызывает серьезных проблем в развитии органов или восстановлении ДНК в большинстве тканей. Но клетки с этой мутацией кажутся более уязвимыми к стрессам, таким как воздействие токсинов окружающей среды, например формальдегид или ацетальдегид, которые могут снизить уровень белка BRCA2, что приводит к функциональным проблемам.

Команда сначала исследовала людей, унаследовавших одну дефектную копию BRCA2. Они обнаружили, что клетки этих людей были более чувствительны к метилглиоксалю (MGO), который вырабатывается, когда клетки расщепляют глюкозу для получения энергии в процессе гликолиза.

Гликолиз генерирует более 90 процентов MGO в клетках, который пара ферментов обычно поддерживает на минимальном уровне. Если они не смогут справиться с этой задачей, высокие уровни MGO могут привести к образованию вредных соединений, которые повреждают ДНК и белки. При таких заболеваниях, как диабет, когда уровень MGO повышается из-за высокого уровня сахара в крови, эти вредные соединения способствуют осложнениям заболевания.

Исследователи обнаружили, что MGO может временно отключать функции белка BRCA2, подавляющие опухоль, что приводит к мутациям, связанным с развитием рака. Этот эффект можно было наблюдать в нераковых клетках, а также в образцах тканей, полученных от пациентов, в некоторых случаях рака молочной железы человека и на мышиных моделях рака поджелудочной железы.

Источник: Cell