Учёные натравили гены устойчивости бактерий на них самих

Специалисты из Детской исследовательской больницы Святого Иуды разработали новый подход к борьбе с устойчивостью к антибиотикам, который использует механизмы резистентности бактерий Mycobacterium abscessus против них самих. Исследователи создали модифицированную версию антибиотика флорфеникол, которая активируется именно белками, отвечающими за лекарственную устойчивость, создавая непрерывный цикл самоусиления действия препарата, сообщает Nature Microbiology.

Учёные из Детской исследовательской больницы Святого Иуды нашли способ использовать механизмы лекарственной устойчивости бактерий против них самих. Этот подход представляет собой потенциально более безопасный и эффективный способ лечения некоторых инфекций, устойчивых к антибиотикам. Исследователи обнаружили, что структурно модифицированная версия препарата флорфеникол использует механизмы лекарственной устойчивости бактерий Mycobacterium abscessus, чтобы постоянно усиливать действие антибиотика.

Этот подход специфичен для M. abscessus и близкородственных видов бактерий, что позволяет минимизировать митохондриальную токсичность и нарушение микробиома организма-хозяина, которые часто возникают при длительном лечении антибиотиками. Этот тип «взлома резистентности» представляет собой новый и многообещающий рубеж в борьбе с бактериями, устойчивыми к антибиотикам. Результаты исследования были опубликованы сегодня в журнале Nature Microbiology.

M. abscessus — это вид быстрорастущих, полирезистентных бактерий, которые, как известно, инфицируют человека. Этот микроорганизм, прозванный «антибиотиковым кошмаром», обладает сложным набором механизмов внутренней резистентности, которые служат своего рода барьером для антибиотиков. Длительное лечение сильными антибиотиками может привести к митохондриальной токсичности, что связано с потерей слуха и значительным нарушением здорового микробиома. Однако без надлежащего лечения инфекции, вызванные M. abscessus, быстро становятся опасными для жизни у людей с обструктивной болезнью лёгких и ослабленной иммунной системой, например, при гематологических злокачественных заболеваниях.

«Одной из наиболее значимых групп риска по инфекции M. abscessus являются пациенты в критическом состоянии, такие как у нас в больнице Святого Иуды», — пояснил соавтор исследования Ричард Ли, доктор философии, сотрудник кафедры химической биологии и терапии больницы Святого Иуды. 

Он добавил, что поскольку эта бактерия обладает природной устойчивостью, длительное лечение пациентов сильными антибиотиками приводит к тому, что выживают только наиболее устойчивые к антибиотикам микроорганизмы, поэтому эти инфекции представляют собой серьёзную проблему.

В основе этой устойчивости лежит «резистом» WhiB7 — набор генов, ограничивающих действие антибиотиков у M. abscessus. «WhiB7 — главный регулятор рибосомного стресса, и многие антибиотики, используемые для лечения микобактерий, воздействуют на рибосомы», — пояснил первый автор Грегори Фелпс, доктор философии, бывший аспирант кафедры химической биологии и терапии, а в настоящее время — научный сотрудник кафедры структурной биологии. Он отметил: «Всякий раз, когда вы используете антибиотики, такие как хлорамфеникол или кларитромицин, активируется WhiB7, который контролирует более $100$ белков, участвующих в устойчивости к противомикробным препаратам. Это препятствует эффективной терапии».

Работая над разработкой аналогов хлорамфеникола, исследователи заметили, что модифицированная версия антибиотика флорфеникола обладала сильной антибиотической активностью против обычного M. abscessus, но не оказывала никакого эффекта на штамм, у которого отсутствовал WhiB7.

«Это было полной противоположностью тому, чего мы ожидали, и это повторялось, — сказал Фелпс. — Это говорило о том, что происходит что-то необычное».

Дальнейшие исследования показали, что созданный флорфеникол действует как «пролекарство»: химическое вещество, не проявляющее активности до тех пор, пока оно не превратится в активную лекарственную форму внутри бактерии. Пролекарство флорфеникола преобразуется в активную форму под действием белка Eis2, который WhiB7 индуцирует для развития лекарственной устойчивости. По мере активации WhiB7 синтезируется больше белков Eis2, которые в свою очередь генерируют больше активной формы антибиотика. Активированный аналог флорфеникола затем способен ингибировать рибосому, активируя WhiB7 и создавая непрерывный каскад реакций, непрерывно усиливающий действие антибиотика.

«Самое интересное в этой концепции — то, что она показывает, как можно использовать гены устойчивости, чтобы фактически обратить резистентность вспять», — сказал Ли.

Ключевой особенностью этого подхода является его профиль безопасности: отсутствие активности у пролекарства означает, что оно в значительной степени избегает токсичности, свойственной производным феникола. 

«Многие антибиотики воздействуют на митохондрии, что приводит к митохондриальной токсичности — серьёзной проблеме для этого класса препаратов, — сказал Ли. — Но этот путь позволяет избежать митохондриальной токсичности, что обеспечивает гораздо более широкий диапазон безопасности. В этом и заключается настоящее преимущество данного подхода».

Этот подход ещё не был клинически изучен, но представляет собой многообещающую новую возможность для исследований. Циклическое применение этого антибиотика с существующими антибиотиками может обеспечить «двойной нокаутирующий удар», необходимый для борьбы с лекарственно-устойчивыми инфекциями, вызванными M. abscessus.

Команда также изучает, как этот подход может быть использован в отношении других видов бактерий с рациональным дизайном пролекарств для использования белков резистентности. «Мы проверяем, насколько обобщаема эта стратегия», — сказал Фелпс. Он добавил, что благодаря науке о данных и структурной биологии учёные могут начать выявлять высокоэффективные белки у клинически значимых патогенов.

Источник: Nature Microbiology

#Антибиотикорезистентность #MycobacteriumAbscessus #Пролекарства #Биотехнологии #Медицина